Un traitement innovant pour le purpura thrombotique thrombocytopénique immunologique est en cours d’essais thérapeutiques au sein du Centre de référence de la maladie de Willebrand coordonné par le Pr Agnès Veyradier à l’hôpital Lariboisière :
N-glycan-mediated shielding of ADAMTS13 prevents binding of pathogenic autoantibodies in immune-mediated TTP. De Ercig B et al. Blood. 2021 May 13;137(19):2694-2698. doi: 10.1182/blood.2020007972.
Le Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT) immunologique est une maladie hématologique rare due à un déficit fonctionnel sévère de la métalloprotéase ADAMTS13. Ce déficit est secondaire à la formation d’auto-anticorps anti-ADAMTS13 inhibiteurs. Physiologiquement, ADAMTS13 clive le facteur Willebrand (VWF), une protéine clé de l’hémostase, afin de réguler son pouvoir hémostatique vis-à-vis des plaquettes. En l’absence d’ADAMTS13, des thrombi riches en plaquettes et en VWF obstruent les petits vaisseaux causant ainsi une anémie hémolytique, une thrombopénie et des ischémies d’organes.
Un traitement innovant du PTT (en cours d’essais thérapeutiques) est la perfusion d’ADAMTS13 recombinante de type sauvage.
Les auto-anticorps anti-ADAMTS13 ciblent particulièrement des acides aminés de l’exosite 3 du domaine spacer d’ADAMTS13. Afin de mieux identifier les épitopes des auto-anticorps anti-ADAMTS13, nous avons utilisé une modélisation bioinformatique de la structure d’ADAMTS13. Cette modélisation nous a également permis de créer à façon des ADAMTS13 recombinantes avec des insertions de résidus glycosylés (NGLY-ADAMTS13) afin d’obtenir des recombinants ADAMTS13 dont l’affinité pour les auto-anticorps anti-ADAMTS13 est moindre tout en préservant leur activité catalytique d’ADAMTS13 vis-à-vis du VWF. Le recombinant NGLY3-ADAMTS13 K608N allie une affinité très diminuée pour les auto-anticorps anti-ADAMTS13 et une activité catalytique intacte sur le VWF. A ce titre, il pourrait constituer une perspective thérapeutique potentiellement supérieure à l’ADAMTS13 recombinante sauvage dans l’arsenal du traitement du PTT.