Les mutations CXCR4 liées au syndrome WHIM entraînent l’ostéoporose

Pr Martine Cohen-Solal, coordinatrice médicale du centre de référence constitutif maladies osseuses constitutionnelles, hôpital Lariboisière

Le Syndrome WHIM (SW) est un déficit immuno-hématologique rare qui se caractérise notamment par une leucopénie, une hypogammaglobulinémie, et des infections récurrentes de la sphère ORL. Cette maladie de transmission autosomique dominante est liée à une mutation gain de fonction du gène codant le récepteur CXCR4. Nous avons rapporté une ostéoporose chez 25 % des patients atteints du SW et l’avons confirmé chez des souris SW porteuses de la mutation.  Dans ce modèle, la masse osseuse basse résultait à la fois d’une réduction des cellules souches ostéoprogénitrices qui forment de l’os et d’une augmentation du nombre d’ostéoclastes en charge de la résorption osseuse. La mutation ralentit le cycle cellulaire et l’engagement des cellules souches vers des ostéoblastes différenciés. Ces données murines ont été confirmées sur des cellules isolées de la moelle osseuse de patients atteints de SW. Enfin, l’inhibition de la voie CXCR4 par l’antagoniste AMD3100 a permis de normaliser le phénotype cellulaire et l’ostéoporose. Cette étude, portée par l’unité INSERM U1160 /Université Paris Cité de K. Balabanian en collaboration étroite avec l’unité INSERM U1132/Université Paris Cité du Pr Martine Cohen-Solal, a permis grâce à des approches interdisciplinaires d’élucider les mécanismes de régulation de la moelle osseuse et le dialogue cellulaire induit par CXCR4.

Anginot A, Nguyen J, Abou Nader Z, Rondeau V, Bonaud A, Kalogeraki M, Boutin A, Lemos JP, Bisio V, Koenen J, Hanna Doumit Sakr L, Picart A, Coudert A, Provot S, Dulphy N, Aurrand-Lions M, Mancini SJC, Lazennec G, McDermott DH, Guidez F, Blin-Wakkach C, Murphy PM, Cohen-Solal M, Espéli M, Rouleau M, Balabanian K. WHIM Syndrome-linked CXCR4 mutations drive osteoporosis. Nat Commun. 2023 Apr 12;14(1):2058

Figure 1 – scanner du fémur des souris témoins (WT), hétérozygote (+/1013 et homozygote (1013/1013) pour la mutation. On remarque une raréfaction osseuse gène-dépendante.

Figure 2 – mécanisme cellulaire induit par le gain de fonction de CXCR4 : la mutation inhibe la formation et active la résorption osseuse.

Résumé d’article rédigé par les Pr Martine Cohen-Solal et Karl Balabanian

Référence :

WHIM Syndrome-linked CXCR4 mutations drive osteoporosis. Anginot A. et al. Nat Commun. 2023 Apr 12;14(1):2058. doi: 10.1038/s41467-023-37791-4.