Essai de phase 3 du Crinecerfont dans l’hyperplasie congénitale des surrénales chez l’enfant
Étude publiée dans la revue médicale NEJM
Investigateurs des centres experts de la plateforme d’expertise maladies rares Paris Nord impliqués dans cette étude :
Pr Laetitia Martinerie, coordonnatrice médicale du CRMR maladies endocriniennes de la croissance et du développement, hôpital Robert-Debré
Pr Florentia Kaguelidou, Dr Gwenaelle Gueguen, Mme Laurence Corvez : Centre d’investigation clinique de l’hôpital Robert-Debré (INSERM CIC1426)
Les enfants atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) de forme classique due à un déficit en 21-hydroxylase nécessitent un traitement par glucocorticoïdes, généralement à des doses supraphysiologiques, pour supplémenter le déficit en cortisol mais aussi freiner l’excès de production des androgènes surrénaliens. L’équilibre thérapeutique optimal entre effets bénéfiques attendus et effets secondaires du traitement est de ce fait très difficile à obtenir. Les conséquences principales chez les enfants en sont une prise de poids et une altération de la croissance avec une taille adulte diminuée significativement par rapport à la taille prévue génétiquement.
De nouvelles thérapeutiques permettant d’optimiser cet équilibre thérapeutiques sont donc nécessaires. Celles ciblant directement la stimulation des surrénales et la production des androgènes surrénaliens sont les plus attendues.
Le crinecerfont est un nouvel antagoniste oral du récepteur de type 1 du CRH. Le CRH est une hormone produite par l’hypothalamus qui stimule au niveau hypophysaire la production d’ACTH, qui vient activer à son tour la production des hormones surrénaliennes et contribue à l’élévation des androgènes dans cette maladie.
Une première étude de phase 2 sur 15 jours chez des patients adultes atteints d’HCS avait montré une diminution significative des androgènes circulants.
Dans cet essai randomisé en double aveugle international de phase 3, auquel la France a participé (3 centres : Robert Debré, Necker, Bicêtre ; coordonnés par le centre de Robert Debré, centre de référence Crescendo) des participants pédiatriques atteints d’HCS et âgés de 6 à 18 ans, ont reçu dans un rapport 2:1, du Crinecerfont ou un placebo pendant 28 semaines.
Les patients inclus devaient avoir une dose stable de glucocorticoïdes depuis 4 semaines, supérieure à 12 mg/m2/j, avec une concentration d’androgènes non contrôlée.
L’objectif principal de l’étude était une diminution des concentrations d’androgènes (androstènedione) après 4 semaines de traitement. L’objectif secondaire était le pourcentage de diminution des besoins en glucocorticoïdes, tout en maintenant un bon contrôle des androgènes plasmatiques, au bout des 28 semaines.
Au total, 103 participants ont été randomisés, dont 69 dans le groupe crinecerfont et 34 dans le groupe placebo ; 100 (97%) des patients ont poursuivis l’étude jusqu’à 28 semaines. Au début de l’étude, la dose moyenne de glucocorticoïdes reçu par les patients était de 16,4 mg/m2/j, et la concentration moyenne d’androstènedione était de 4.31 ng/mL (pour une normale < 0.5 avant la puberté, et < 2.5 après la puberté).
A la 4ème semaine de l’éatude, le taux d’androstènedione était considérablement réduit dans le groupe crinecerfont (-1.97 ng/mL) alors qu’il avait augmenté dans le groupe placebo (+0.71 ng/mL).
À la semaine 28 de l’étude, la dose moyenne de glucocorticoïdes avait pu être significativement diminuée de 18%, tout en maintenant le contrôle des androgènes, dans le groupe alors qu’il avait augmenté de 5,6 % avec le groupe placebo.
Les principaux effets secondaires qui ont été notés durant l’étude étaient céphalées, fièvre et vomissements, sans différence significative entre les deux groupes.
En conclusion, dans cet essai de phase 3, le crinecerfont s’est avéré supérieur au placebo pour réduire les taux élevés d’androstènedione chez les enfants et permettre une diminution significative des besoins en glucocorticoïdes, permettant un équilibre thérapeutique optimal, avec une bonne tolérance clinique.
La poursuite de l’essai et les résultats en termes de perte de poids, qualité de vie et reprise d’une vitesse de croissance optimale sont attendus avec impatience.
Au final, ce traitement est une vraie avancée thérapeutique pour les patients atteint d’HCS, en particulier à l’âge pédiatrique pour un meilleur équilibre thérapeutique.
Résumé d’article rédigé par le Pr Laetitia Martinerie.
Phase 3 Trial of Crinecerfont in Pediatric Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2024 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2404655