En 2023, 19 chercheurs du GHU AP-HP. Nord ont été lauréats de la campagne des appels à projets « ministériels » pilotée par la DGOS, l’INCa, le GIRCI Ile-de-France, le Health Data Hub et l’ANRS-MIE.
Retrouvez les résumés des projets répartis par types de projets :
PROGRAMME HOSPITALIER DE RECHERCHE CLINIQUE NATIONAL (PHRN-N)
TST-3C-SVD
Traitement de prévention secondaire des AVC ischémiques ou hémorragiques dus à une maladie des petites artères d’origine hypertensive en abaissant le LDL cholesterol en dessous de 55 mg/dL et en réduisant le risque vasculaire inflammatoire par la colchicine.
Avec l’essai TST-3C-SVD, la question de savoir si les patients souffrant d’un AVC ischémique ou hémorragique dû à une maladie des petits vaisseaux cérébraux doivent recevoir un traitement intensif par statines et hypolipidémiants visant à abaisser le taux de cholestérol LDL à moins de 55 ou 40 mg/dL n’est pas tranchée.
Le traitement de l’inflammation peut réduire le risque résiduel, car l’inflammation joue un rôle clé dans les complications de l’athérosclérose.
Pr Pierre Amarenco
Service de neurologie de l’hôpital Bichat – Claude-Bernard
STAF
Surveillance vs traitement des anévrismes intracrâniens non rompus de découverte fortuite : un essai contrôlé randomisé.
Les anévrysmes intracrâniens n’ont longtemps été diagnostiqués qu’à l’occasion d’une hémorragie sousarachnoïdienne (HSA). L’artériographie cérébrale était alors le moyen diagnostique réservé à cet état pathologique
résultant de la rupture du sac anévrysmal.
Le traitement d’un anévrisme non rompu de découverte fortuite est, par essence, purement préventif. Dès lors, la réponse à la question du bénéfice du traitement des ANR ne peut être que statistique. Aussi les différentes méthodes de traitement (endovasculaire ou neurochirurgical) ont un risque de complication estimé entre 4 à 8%. Par ailleurs, le traitement des ANR ne protège pas contre la rupture de façon constante. L’étude STAF prévoit de comparer deux bras : traitement dans l’année suivant le diagnostic d’ANR versus surveillance annuelle par IRM.
« A quel équivalent d’années d’histoire naturelle l’aléa des traitements préventifs expose-t-il les patients porteurs d’anévrismes non rompus ? »
Dr Alexis Guédon
Service de neuroradiologie de l’hôpital Lariboisière
Pr Emmanuel Houdart
Service de neuroradiologie de l’hôpital Lariboisière
GET-LOCKED
Verrous de Gentamicine/EDTA contre verrous antibiotiques de référence associés à une antibiothérapie systémique dans le traitement conservateur des bactériémies non compliquées liées aux cathéters de longue durée causées par des staphylocoques à coagulase-négative, des entérobactéries ou Pseudomonas aeruginosa : un essai comparatif randomisé.
Certaines maladies chroniques telles que le cancer, l’insuffisance rénale terminale ou les pathologies digestives dépendantes d’une alimentation intra-veineuse nécessitent des cathéters veineux de longue durée durant plusieurs mois ou années. L’alternative est le traitement conservateur qui repose sur un traitement local, en instillant à l’intérieur du cathéter un faible volume d’un antibiotique fortement concentré afin d’éradiquer les bactéries présentes à la surface du cathéter. L’objectif de cette stratégie est de traiter l’infection sans recourir à l’ablation du cathéter. Néanmoins, la fréquence de succès des traitements conservateurs est comprise entre 50 et 60%.
Nous avons démontré in vitro et in vivo que la gentamicine combinée à l’EDTA est plus efficace pour éradiquer les bactéries à la surface des cathéters, ce qui permettrait d’augmenter le taux de succès des verrous antibiotiques. Une étude pilote a prouvé la tolérance et une efficacité d’environ 80% de cette combinaison.
L’objectif du PHRC GET-LOCKED sera de comparer l’efficacité en termes de guérison d’un traitement conservateur avec verrous de référence (vancomycine ou amikacine) VS le verrou expérimental (gentamicine/EDTA) en cas de bactériémie liée à un cathéter de longue durée. La supériorité des verrous gentamicine/EDTA au verrou standard permettrait de réduire le recours à l’ablation des cathéters veineux de longue durée et d’améliorer la qualité de vie des patients, la qualité de leurs soins et les coûts médicaux. L’infection liée au cathéter, complication la plus redoutée, impose souvent l’ablation du cathéter avec un impact majeur sur la prise en charge des patients.
Pr David Lebeaux
Service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Saint-Louis
APTIROM
Évaluation du bénéfice associé à un traitement court par romiplostim dans la prise en charge du PTI aigu de l’enfant.
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) de l’enfant est une maladie rare, rarement sévère, mais dont la prise en charge implique souvent des venues aux urgences et des traitements en partie hospitaliers dont des perfusions d’immunoglobulines IV.
L’objectif de l’étude APTIROM est de modifier l’histoire naturelle de la maladie par l’introduction précoce d’un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine, le romiplostim. Ce médicament est actuellement réservé à la prise en charge des PTI chroniques. Il s’agira d’une étude randomisée incluant des enfants atteints de purpura thrombopénique immunologique aigu nécessitant un traitement.
Dr Thierry Leblanc
Service d’immuno-hématologie pédiatrique de l’hôpital Saint-Louis
Minimax2
Insuffisance respiratoire aiguë du patient immunodéprimé : stratégie diagnostique sans fibroscopie LBA.
Il s’agit d’une étude prospective randomisée comparant deux stratégies diagnostiques (avec ou sans lavage broncho-alvéolaire) chez les patients immunodéprimés admis en réanimation pour insuffisance respiratoire aiguë.
Dr Virginie Lemiale
Service de médecine intensive-réanimation de l’hôpital Saint-Louis
ERAA
Évaluation de l’efficacité de l’Emapalumab (GAMIFANT®) pour les patients atteints d’aplasie médullaire réfractaire ou en rechute. Une étude pilote de phase II (ERAA).
L’aplasie médullaire acquise est une maladie rare hématologique due à une réponse aberrante du système immunitaire contre les cellules souches hématopoïétiques (maladie auto-immune). Elle se caractérise par des cytopénies (anémie, thrombopénie et neutropénie) responsable d’une grande fatigue, de saignements et d’infections. L’interféron gamma joue un rôle important dans la physiopathologie de cette maladie. Les deux traitements de référence sont l’allogreffe de moelle ou le traitement immunosuppresseur par sérum anti-lymphocytaire, ciclosporine et Eltrombopag. En l’absence d’éligibilité à la greffe et si le patient est réfractaire au traitement immunosuppresseur, les solutions thérapeutiques alternatives sont actuellement très faibles.
Le projet ERAA, porté en collaboration avec le Dr Simona Pagliuca du CHRU de Nancy, évalue chez ces patients réfractaires actuellement sans traitement disponible, l’intérêt de l’Emapalumab qui est un anticorps dirigé contre l’interféron gamma. La réponse hématologie sera l’objectif primaire du protocole.
« En l’absence d’éligibilité à la greffe et si le patient est réfractaire au traitement immunosuppresseur, les solutions thérapeutiques alternatives sont actuellement très faibles. »
Pr Régis Peffault De Latour
Service d’hématologie de l’hôpital Saint-Louis
PROSECO
Décubitus ventral prolongé dans le SDRA sévère ventilé mécaniquement : un essai contrôlé randomisé.
L’idée de cette étude nous est venue avec le Dr Thaïs Walter à la suite de son passage comme renfort dans le service pendant le Covid. Elle s’était étonnée de nos séances prolongées de décubitus ventral (technique utilisée pour améliorer l’oxygénation du sang des patients en insuffisance respiratoire aiguë) que nous appliquions aux patients atteints du Covid. Nous faisions des séances d’environ 40h au lieu des 16-18h habituelles de façon à limiter le risque de contamination pour les soignants et soulager la charge de travail (5 personnes sont mobilisées à chaque fois pour retourner un patient). Elle a souhaité en faire son sujet de thèse de médecine et nous avons publié une première étude, reprenant tous les patients Covid mis en décubitus ventral dans le service et avons montré que de prolonger les séances de décubitus ventral améliorait l’oxygénation des patients sans augmenter l’incidence des escarres. De plus, il y avait un petit signal sur une possible amélioration de la survie des patients.
Nous avons donc ensemble conçu l’étude PROSECO qui cherche à montrer qu’au cours de la forme la plus sévère de l’insuffisance respiratoire aiguë (appelée syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)), l’utilisation de séances prolongées de décubitus ventral (de l’ordre de 40h) améliore le pronostic des patients par rapport à des séances standards de 18h.
Cette étude, qui est soutenue par le réseau de recherche européen en ventilation artificielle « REVA », inclura 800 patients dans plus de 30 centres de réanimation en France.
Pr Jean-Damien Ricard
Service de médecine intensive-réanimation de l’hôpital Louis-Mourier
GoPro
Traitement prophylactique par colchicine lors de l’introduction de l’allopurinol chez les goutteux: un essai randomisé, contrôlé, multicentrique.
GoPro est un essai multicentrique versus placebo qui va permettre de déterminer si de petites doses de colchicine (0.5 mg ou 1 mg) sont efficaces ou non pour prévenir les arthrites aiguës qui peuvent apparaitre à l’initiation de l’allopurinol chez les patients souffrant de goutte. Les patients de notre centre seront par ailleurs inclus dans notre cohorte ReViGore, nichée dans un parcours de soin et dont l’objectif est la rémission de la maladie. Il s’agit de notre deuxième PHRC- N sur cette maladie, le premier ayant été obtenu l’année précédente (STING).
Pr Pascal Richette
Service de rhumatologie de l’hôpital Lariboisière
TIME-TO-LIA
Durée optimale de l’antibiothérapie dans le traitement des abcès intra- épatiques bactériens drainés : 3 semaines versus 6 semaines, un essai de non infériorité.
Les abcès intra-hépatiques à germes pyogènes correspondent à une infection bactérienne du foie dont les causes de formation peuvent être multiples. Ce type d’infection reste rare, mais de plus en plus fréquente, et associé à un pronostic sévère et une mortalité conséquente (5 à 10 % à 30 jours). La durée d’antibiothérapie est le plus souvent longue, parfois jusqu’à 6 semaines pour les gros abcès non drainés. Toutefois en pratique, une durée plus courte est souvent proposée, notamment en cas de geste de drainage, sans que cela ait été validé de manière scientifique.
L’objectif de notre étude est d’évaluer si un traitement antibiotique mené pendant une durée de 3 semaines est équivalent à une durée de 6 semaines en termes de guérison de l’infection, au cours de la prise en charge d’abcès intra-hépatique drainé.
« Il s’agit d’un travail inédit, jamais réalisé jusqu’ici, et qui pourrait constituer la première étude clinique prospective multicentrique réalisée en France sur la thématique des abcès du foie. »
Dr Geoffrey Rossi
Service de médecine interne de l’hôpital Beaujon
INSTANT_KARMA
Impact d’un traitement adjuvant par la kétamine sur la récupération des patients ventilés en réanimation : une étude multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle.
La ventilation mécanique invasive est une procédure couramment utilisée en réanimation, qui vise initialement à améliorer l’oxygénation et à réduire l’effort respiratoire. La plupart des patients ventilés reçoivent initialement une sédation intraveineuse continue avec des médicaments comme le propofol, le midazolam et les opiacés. Cependant, cette sédation peut entraîner des complications, notamment cardiovasculaires et neurologiques. L’utilisation de la kétamine comme agent sédatif alternatif en soins intensifs a suscité un intérêt considérable ces dernières années. La kétamine agit rapidement et son effet dure peu de temps. Outre ses propriétés analgésiques et sédatives, elle peut également avoir des effets bénéfiques sur la fonction respiratoire et a très peu d’effets secondaires cardiovasculaires. De plus, des recherches récentes suggèrent que la kétamine pourrait avoir des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices et neuroprotectrices avantageuses. Cet essai est le fruit d’une collaboration entre les équipes de médecine intensive-réanimation de l’hôpital Bichat – Claude-Bernard, du département d’anesthésie-réanimation de UC San Francisco (Pr Matthieu Legrand) et de l’unité de recherche clinique de l’hôpital Lariboisière. L’objectif de cette recherche est d’évaluer l’impact d’une administration précoce de kétamine sur le pronostic des patients ventilés en réanimation.
Pr Romain Sonneville
Service de médecine intensive-réanimation de l’hôpital Bichat – Claude-Bernard
PROGRAMME HOSPITALIER DE RECHERCHE CLINIQUE INTERREGIONAL (PHRC-I)
EXPORAKT
Essai clinique de phase 1/2 multicentrique en ouvert évaluant la sécurité, la tolérance et l’efficacité de la combinaison du Capivasertib et du Selinexor dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute/réfractaire (R/R).
Cette étude de phase 1/2 a pour objectif d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’une stratégie thérapeutique novatrice combinant 2 médicaments « nouveau-nouveau », récemment commercialisé pour une autre pathologie pour l’un (Selinexor), et en phase 3 pour d’autres pathologies cancéreuses pour l’autre (Capivasertib).
Cette stratégie repose sur un rationnel pré-clinique fort qui a abouti à l’identification par plusieurs équipes de façon concomitante d’une synergie thérapeutique synthétique létale, créée par l’adaptation des cellules leucémiques qui activent la voie PI3K/AKT pour survivre au traitement par Selinexor. Les données pré-cliniques ont montré une efficacité indépendante de l’hétérogénéité moléculaire de la LAM, ce qui laisse supposer une efficacité clinique sur une très grande majorité de patients. Enfin, la supériorité d’effet de cette combinaison thérapeutique comparativement à la chimiothérapie de 1ère ligne ainsi que sa capacité à diminuer le potentiel souche des cellules leucémiques est très prometteuse et pourrait ouvrir la voie vers des rémissions de longue durée.
Dr Lina Benajiba
Service d’hématologie adultes de l’hôpital Saint-Louis
FOSFORMEN
Essai randomisé, multicentrique, de non-infériorité comparant l’efficacité d’un traitement par fosfomycine versus fluoroquinolones ou cotrimoxazole en relais oral dans les infections urinaires masculines fébriles dues à des entérobactéries sensibles.
Les infections urinaires masculines sont des infections fréquentes, le plus souvent imputables à une espèce bactérienne, E. coli. Il s’agit de pathologies difficiles à traiter, du fait d’une atteinte fréquente de la prostate, au sein de laquelle peu d’antibiotiques diffusent bien.
L’objectif de notre équipe est de démontrer la non-infériorité de la fosfomycine-trométamol, dont la diffusion au sein de l’appareil urinaire est satisfaisante, y compris dans la prostate, par rapport aux traitements de référence actuels (fluoroquinolones ou de cotrimoxazole) en relais oral dans les infections urinaires masculines fébriles à E. coli.
La démonstration d’une non-infériorité permettrait de positionner la fosfomycine-trométamol comme une alternative en relais oral dans les infections urinaires masculines fébriles à E. coli, avec un excellent profil de tolérance pour les patients, une activité conservée sur les souches multi- ésistantes et un impact écologique moindre.
Dr Antoine Hamon
Service de médecine interne de l’hôpital Beaujon
FOSFOLD
Fosfomycine trométamol comparé à un autre traitement antibiotique actif en relais pour le traitement des pyélonéphrites aiguës à Escherichia coli chez les femmes âgées : essai randomisé, multicentrique de non infériorité.
Les pyélonéphrites aiguës sont parmi les infections bactériennes les plus fréquentes chez les femmes âgées. Après 48 heures de traitement probabiliste, souvent administré par voie parentérale, un relais par voie orale est envisageable. Cependant, la prévalence élevée de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques habituellement utilisés est élevée et conduit parfois au maintien du traitement par voie parentérale exclusive (allongeant la durée d’hospitalisation et les risques d’infection nosocomiale). Par ailleurs, la tolérance chez les personnes âgées des antibiotiques actifs par voie orale est souvent médiocre et les effets secondaires potentiellement graves. La fosfomycine trométamol est un antibiotique à spectre large, actif sur les entérobactéries y compris les souches résistantes, présentant un bon profil de tolérance et un impact écologique sur les flores limité. Il est habituellement utilisé dans le traitement des cystites. Des études récentes ont montré son efficacité en relais oral pour le traitement des pyélonéphrites aiguës des femmes jeunes.
L’objectif de ce projet effectué en collaboration avec le Pr Agnès Lefort et le Dr Mathieu Lafaurie, responsable scientifique de l’étude – service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Saint-Louis est de démontrer l’efficacité et l’innocuité de la fosfomycine trométamol pour le traitement des pyélonéphrites aigües dans une population gériatrique.
« L’objectif est de démontrer l’efficacité et l’innocuité de la fosfomycine trométamol pour le traitement des pyélonéphrites aigües dans une population gériatrique. »
Dr Clara Pouchelon
Service de médecine interne de l’hôpital Beaujon
PROGRAMME HOSPITALIER DE RECHERCHE CLINIQUE EN CANCEROLOGIE (PHRC-K)
BeCALM
Brentuximab vs placebo maintenance post allogreffe CSH lymphome T cutanné.
Les greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (dites allogreffes de moelle) sont efficaces pour traiter les lymphomes T cutanés avancés (un type de cancer de la peau), mais beaucoup de patients présentent rapidement une rechute ou progression de la maladie après la greffe. Seulement environ 30% des patients sont en vie sans avoir vu leur cancer rechuter ou progresser deux ans après la greffe.
Pour essayer de réduire ces rechutes, nous proposons d’utiliser un médicament appelé brentuximab après la greffe chez des patients adultes avec un lymphome T cutané avancé, qui ont déjà reçu au moins un autre traitement.
« Le bénéfice individuel attendu est une survie sans progression prolongée de leur maladie par rapport aux patients du groupe témoin, et une meilleure qualité de vie dans cette population. »
Pr Adèle De Masson
Service de dermatologie de l’hôpital Saint-Louis
PREV-CART
Essai de phase III multicentrique, randomisé, ouvert, comparant supplémentation en immunoglobulines et antibioprophylaxie chez les patients traités par une thérapie cellulaire T exprimant un antigène chimérique (CAR) anti CD19 pour une leucémie lymphoblastique B ou un lymphome B.
Les cellules T ayant un récepteur chimérique à l’antigène (CAR-T cells) ciblant les cellules B (CD19) ont transformé le pronostic des patients atteints d’hémopathies B (leucémie aiguë lymphoblastique B, lymphome B). Les patients ainsi traités ont généralement une maladie active, en rechute ou réfractaire, pour laquelle ils ont déjà reçu plusieurs lignes de traitement. Ils sont donc souvent profondément immunodéprimés et sujets à des complications infectieuses.
Les CAR-T cells pouvant persister des années, les patients sont ainsi exposés à des complications infectieuses au long cours secondaires à cette aplasie B prolongée et à un faible taux d’anticorps (hypogammaglobulinémie sévère). Une antibioprophylaxie (AP) selon les recommandations locales est souvent utilisée chez les patients traités par CAR-T cells avec comme risque le développement de résistances. Une supplémentation en immunoglobines (Ig) comme prophylaxie primaire (PP) n’est actuellement pas autorisée mais elle est utilisée par beaucoup de centres après CAR-T cells alors qu’aucune donnée ne supporte cette stratégie et qu’il existe un risque de pénurie en Ig. Cette supplémentation représente de plus une charge en soin et un coût important.
« L’étude a pour but de démontrer les bénéfices d’une S-Ig comparée à une
antibioprophylaxie en PP chez ces patients recevant des CAR-T cells. »
Dr Florence Rabian
Service d’hématologie adolescents et jeunes adultes de l’hôpital Saint-Louis
PROGRAMME HOSPITALIER DE RECHERCHE INFIRMIERE ET PARAMEDICALE (PHRIP)
MOB-ASAHP
Impact de la mise en place d’un protocole de mobilisation précoce des patients atteints d’hémorragie sousarachnoïdienne anévrismale sur leur indépendance fonctionnelle.
L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est un type d’AVC hémorragique touchant généralement des sujets jeunes, et associé à une morbi-mortalité élevée. Les patients atteints d’HSA sont admis en réanimation pour surveiller et traiter les complications neurologiques associées à l’HSA, tel que le vasospasme artériel cérébral et l’ischémie cérébrale retardée. En réanimation, la mobilisation précoce est recommandée, dans l’objectif de prévenir les complications de l’alitement prolongé, et d’améliorer le pronostic fonctionnel des patients. Chez les patients atteints d’HSA, aucun essai contrôlé randomisé n’a démontré la sécurité et l’efficacité de la mobilisation précoce et l’alitement est souvent prescrit par principe de précaution.
Nous avons donc conçu l’essai contrôlé randomisé en stepped-wedge afin d’évaluer l’impact de la mise en place d’un protocole de mobilisation précoce des patients atteints d’HSA sur leur indépendance fonctionnelle. Cette étude impliquera 14 services de réanimation français, et inclura 336 patients sur deux ans.
« Quel est l’impact de la mise en place d’un protocole de mobilisation précoce des patients atteints d’hémorragie sousarachnoïdienne sur leur indépendance fonctionnelle ? »
Adéla Foudhaili
Kinésithérapeute au sein du C2R de l’hôpital Lariboisière et lauréate de la bourse de doctorat en recherche paramédicale de l’AP-HP 2021-2024
PROGRAMME DE RECHERCHE TRANSLATIONNELLE (PRT-S)
STRICONIC
Caractériser le système cholinergique striatal pour comprendre et traiter l’addiction à la cocaïne
L’addiction à la cocaïne est un enjeu de santé publique car elle touche 3 % de la population au cours de la vie et présente un taux de mortalité significatif. Malgré l’augmentation de la consommation de cocaïne en Europe, particulièrement sous forme de crack, il n’existe à ce jour ni biomarqueurs ni traitements spécifiques validés. Notre consortium incluant le département de Psychiatrie et de Médecine Addictologique au GHU AP-HP. Nord – Université Paris Cité (Pr Icick), le département de neurosciences de l’Institut Pasteur (Dr Besson) et celui de l’Institut Biologie Paris Seine (Dr Daumas) a déjà confirmé le rôle-clé de la régulation cholinergique nicotinique dans la signalisation dopaminergique et ses anomalies dans les addictions.
Un modèle animal d’addiction à la cocaïne porteur de modifications génétiques d’un récepteur nicotinique et bénéficiant de mesures intracérébrales de la transmission d’acétylcholine et de dopamine dans le striatum, couplé à l’imagerie cérébrale structurelle et fonctionnelle du striatum chez le patient, permettra de mieux comprendre l’influence de ces circuits. Grâce à un co-financement de la DGOS, nous testerons en parallèle des médicaments modulateurs de la transmission cholinergique chez le patient avec addiction à la cocaïne dans un essai clinique à long terme. Ces recherches préfigurent des avancées majeures dans la compréhension et la prise en charge de ce trouble grave et fréquent.
Pr Romain Icick
Service de psychiatrie de l’hôpital Fernand-Widal
APPEL A PROJETS DE RECHERCHE DONNEES DE SANTE ET APPLICATIONS (DATAE)
ENDO-EDS
Pronostic et prise en charge de l’endocardite infectieuse à partir de l’entrepôt des données de santé de l’AP-HP
Il s’agit d’un projet portant sur l’endocardite infectieuse, pathologie rare ne faisant pas l’objet de suivi épidémiologique en France et pour lequel le codage PMSI apporte des informations qui surestiment l’incidence de la maladie. L’EDS offre donc la possibilité d’étudier les caractéristiques de la maladie au sein de l’AP-HP.
Il s’agit d’un projet multidisciplinaire porté par le Pr Xavier Duval auquel participent des infectiologues, cardiologues et chirurgiens cardiaques de plusieurs hôpitaux de l’AP-HP.
Pr Xavier Duval
Service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat Claude-Bernard