Les basophiles, par leur expression de PD-L1 et de l’IL-4, promeuvent l’accumulation pathogénique des cellules T auxiliaires folliculaires dans le lupus.
Investigateurs des centres experts de la plateforme impliqués dans cette étude :
Pr Karim Sacre, Pr Thomas Papo : Centre de compétence des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires systémiques rares de l’adulte d’Ile-de-France, Est et Ouest, hôpital Bichat-Claude Bernard
Dr John Tchen, Dr Quentin Simon, Léa Chapart, Dr Morgane K. Thaminy, Shamila Vibhushan, Dr Loredana Saveanu, Dr Yasmine Lamri, Dr Fanny Saidoune, Emeline Pacreau, Dr Christophe Pellefigues, Julie Bex-Coudrat, Pr Thomas Papo, Dr Ulrich Blank, Dr Marc Benhamou, Pr Karim Sacre, Pr Eric Daugas, Dr Nicolas Charles. : Université Paris Cité, Centre de Recherche sur l’Inflammation, INSERM UMR1149, CNRS EMR8252, Faculté de Médecine site Bichat
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie autoimmune affectant principalement des femmes jeunes. Cette maladie systémique peut toucher différents organes dont la peau, les articulations, le système nerveux et les reins. L’atteinte rénale peut mener à une insuffisance rénale terminale nécessitant une transplantation. Les poussées de la maladie sont contenues par de fortes doses d’immunosuppresseurs et de corticoïdes qui ne sont pas dénués d’effets secondaires invalidants. Développer les connaissances sur le développement de la maladie est un enjeu majeur pour améliorer la prise en charge des patients et empêcher les atteintes d’organes.
Le LES est caractérisé par des autoanticorps dirigés contre des antigènes nucléaires dont la production est promue par des cellules T auxiliaires folliculaires (TFH) autoréactives au sein des ganglions lymphatiques. Les granulocytes basophiles (basophiles) sont des cellules immunitaires rares connues pour leur implication dans les maladies allergiques et parasitaires. Nous avons précédemment montré leur contribution au développement du LES, mais les mécanismes de cette action n’étaient pas connus.
Grâce à la collaboration entre les services de médecine interne et de néphrologie de l’hôpital Bichat et leur implication dans le laboratoire d’immunopathologie, néphrologie et signalisation (LINCS) du Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI, UMR 1149, Université Paris Cité, INSERM, CNRS EMR8252), nous avons pu identifier des voies dérégulées sur les cellules de patients et les valider comme cible diagnostique et thérapeutique dans des modèles murins.
En effet, nous venons de démontrer que les basophiles, grâce à leur expression de PD-L1 (une molécule de surface ciblée dans les immunothérapies anti-cancéreuses) et de l’interleukine 4 (IL-4) (un médiateur très important dans la maturation des cellules qui produisent les anticorps), promeuvent l’accumulation pathogénique des TFH dans le lupus tant chez l’humain que dans des modèles murins. La surexpression de PD-L1 à la surface des basophiles et leur production d’IL-4 chez les patients sont associées avec l’accumulation de TFH et de TFH de type 2 (qui produisent de l’IL-4) et également avec l’activité de la maladie. L’accumulation pathogénique des TFH, leur maintien et leur fonction dans les OLS dépendent des expressions de PD-L1 et d’IL-4 par les basophiles qui permettent la différenciation et la fonction des TFH2. Notre étude établit un lien mécanistique direct entre les basophiles et les TFH dans le LES qui promeut la production d’autoanticorps et le développement de la néphropathie lupique.
Ces résultats identifient plusieurs cibles thérapeutiques prometteuses qui permettraient de bloquer le développement du LES et ainsi d’empêcher le développement de l’atteinte rénale. Les basophiles, leur accumulation dans les OLS et leur expression de PD-L1 et de l’IL-4 constituent des voies de développement de nouvelles stratégies thérapeutiques qui bénéficieront aux patients atteints de lupus.
Résumé d’article rédigé par le Dr Nicolas Charles
Tchen J, Simon Q, Chapart L, Thaminy MK, Vibhushan S, Saveanu L, Lamri Y, Saidoune F, Pacreau E, Pellefigues C, Bex-Coudrat J, Karasuyama H, Miyake K, Hidalgo J, Fallon PG, Papo T, Blank U, Benhamou M, Hanouna G, Sacre K, Daugas E, Charles N.
Nature Communications. 2024 Apr 22;15(1):3389. / doi: 10.1038/s41467-024-47691-w.
PMID: 38649353