La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), une maladie complexe caractérisée par une forte hétérogénéité clinique et une part importante d’« héritabilité manquante ». Malgré l’identification de facteurs génétiques majeurs, comme le polymorphisme du gène MUC5B et des variants rares dans des gènes liés aux télomères ou au surfactant, ces facteurs n’expliquent pas tous les cas ni la diversité des présentations cliniques. 

Une étude du génome de 4 500 patients et 400 000 témoins, a montré que  

• Entre 23 % et 43 % des cas présentent soit des variants rares pathogènes, soit des télomères très courts. 

• Les variants rares et les variants communs contribuent conjointement au risque génétique, avec des effets additifs et indépendants. 

• Un score polygénique basé sur des variants associés à la longueur des télomères constitue un facteur de risque important 

• La longueur des télomères apparaît comme un troisième facteur majeur de risque, aux côtés des variants rares et des variants communs comme MUC5B. 

Ces résultats suggèrent que le risque génétique de FPI repose sur une interaction complexe entre variants rares, variants communs et biologie des télomères, formant une sorte de « trio » déterminant la susceptibilité à la maladie. Cette approche permet de mieux expliquer l’hétérogénéité génétique et pourrait améliorer la classification des patients. 

Telomere length, common variants, and rare variants in IPF: a trio of key risk determinants. Lancet Respir Med. 2026 Jan 27:S2213-2600(25)00456-4. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00456-4.