La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus fréquente des fibroses pulmonaires. C’est une maladie rare, qui affecte les sujets adultes au-delà de 60 ans, et pour laquelle les options thérapeutiques sont limitées. Le FGF21, un fibroblast growth factor (FGF) endocrinien qui agit par l’intermédiaire du récepteur FGFR1 et du corécepteur beta-klotho (KLB), est une molécule naturellement produite par les hépatocytes, mais aussi le tissu adipocytaire, qui joue un rôle important dans le métabolisme des lipides et la gluconéogenèse. Il a été montré que le FGF21 atténuait la fibrose hépatique chez l’homme. Nous avons émis l’hypothèse que le FGF21 pourrait exercer des propriétés anti-fibrosantes dans le poumon¹.

Dans un premier temps, nous avons mesuré les concentrations de FGF21 et de KLB dans le plasma de patients atteints de FPI et de sujets témoins. Nous avons constaté que la concentration de FGF21 était augmentée, tandis que la concentration de son corécepteur KLB était diminuée chez les patients par rapport aux sujets témoins.

Dans un second temps, nous avons analysé le développement de la fibrose pulmonaire induite par une injection intra-trachéale de bléomycine, chez des souris génétiquement déficientes en FGF21. Nous avons observé que ces souris présentaient une sensibilité accrue dans un modèle expérimental de fibrose pulmonaire induit par la bléomycine, par rapport à des souris de type sauvage, suggérant que le FGF21 circulant pouvait exercer un effet anti-fibrosant au niveau pulmonaire. Dans une seconde série d’expériences, nous avons administré du FGF21 recombinant humain pégylé (PEG-FGF21, un don du laboratoire BMS) en injections sous-cutanées répétées (à J7, J10, J14 et J17 après l’administration de la bléomycine) à des souris de type sauvage. Nous avons observé que le FGF21 protégeait les animaux du développement de la fibrose. Nos données expérimentales suggèrent que le FGF21 exerce un effet anti-fibrosant en inhibant l’apoptose des cellules épithéliales alvéolaires in vitro et in vivo tandis que le FGF21 ne semble pas avoir d’effet sur les fibroblastes pulmonaires.

Ces résultats démontrent pour la première fois qu’un FGF endocrinien, provenant du foie et présent dans la circulation sanguine, exerce une action anti-fibrosante au niveau pulmonaire. L’interaction foie-poumon avait déjà été démontrée dans les maladies vasculaires pulmonaires, une maladie hépatique pouvant résulter en une hypertension pulmonaire. Cette fois nous observons que le foie exerce un effet anti-fibrosant pulmonaire. D’autres FGF endocriniens pourraient participer à l’homéostasie pulmonaire, tels que le FGF19, un FGF produit par l’iléon, dont nous avons démontré les effets anti-fibrosants in vitro et in vivo². Contrairement au FGF21, le FGF19 agissait à la fois sur les pneumocytes et les fibroblastes pulmonaires pour développer son action anti-fibrosante.

1: Ghanem M, Archer G, Justet A, Jaillet M, Vasarmidi E, Mordant P, Castier Y,

Mal H, Cazes A, Poté N, Crestani B, Mailleux A. FGF21 Signaling Exerts Anti-

Fibrotic Properties During Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2024

Dec 5. doi: 10.1164/rccm.202311-2021OC. Epub ahead of print. PMID: 39637324.

2: Justet A, Ghanem M, Boghanim T, Hachem M, Vasarmidi E, Jaillet M, Vadel A,

Joannes A, Mordant P, Bonniaud P, Kolb M, Ling L, Cazes A, Mal H, Mailleux A,

Crestani B. FGF19 Is Downregulated in Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Inhibits

Lung Fibrosis in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Aug;67(2):173-187.